TH-302 918633-87-1

TH-302  918633-87-1

TH-302
分子式：C9H16Br2N5O4P   分子量：449.04
 
产品描述
TH-302是选择性低氧激活的前体药物，靶向作用于实体瘤的hypoxic区域，IC50为19 nM,在缺氧条件下比在有氧条件下细胞毒性增强270倍，细胞色素P450代谢稳定。
靶点
实体瘤低氧区
         
IC50
19 nM
         
体外研究
TH-302是低氧激活的前体药物，目前处于临床评测阶段。在含氧情况下，TH-302作用于椭圆形细胞比作用于单分子层细胞效果强很多。在有氧情况下，TH-302是非常有效的，且在肝脏微粒体中很稳定。在N2环境下，TH-302作用于人类肺癌H460细胞和人类结肠癌HT29细胞，具有高毒性。 TH-302抑制H460细胞和HT29细胞，IC90分别为0.1和0.2 μM。TH-302作用于多发性骨髓瘤具有低氧选择性和剂量依赖性。在低氧条件下，TH-302诱导细胞周期停在G0/G1 期。通过下调cyclin D1/2/3, CDK4/6, p21cip-1, p27kip-1, 和 pRb表达来调节TH-302作用于细胞周期的影响,而CDK2表达对此没有作用效果。在低氧条件下，TH-302作用于人类和鼠多发性骨髓瘤细胞，诱导细胞凋亡，这种作用存在剂量依赖性。通过下调抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL, 还有上调裂开的凋亡前体蛋白caspase-3,-8,和-9，及ＰＡＲＰ的表达来调节TH-302激活的凋亡。与低氧环境下特殊的毒性相比，在含氧正常的环境下或者高氧环境下，TH-302 显示低毒性。
体内研究
实验移植第25天，TH302抑制肿瘤生长，抑制率达41% ，但是TH302和gemcitabine联用抑制肿瘤生长，抑制率达 96%。TH-302按 6.25, 12.5, 25, 或50 mg/kg剂量腹腔注射到H460 NSCLC移植模型，每天处理一次，每周处理5次，持续2周，在第22天，肿瘤生长抑制率分别为43%, 51%, 75%,和 89%。TH-302按100 mg/kg剂量作用于血细胞，处理后3天，血细胞下降，但是在处理后7天*恢复。TH-302诱导细胞死亡，依赖于氧浓度，当作用于携带肿瘤的鼠在低氧浓度环境下，则毒性zui高。TH-302作用于呼吸氧气需10% O2的动物，抑制肿瘤生长明显低于呼吸需95% O2的动物。TH-302处理后48小时, pimonidazole阳性区明显降低(对照组为6.3±1.2%，TH-302实验组为1.8±1.1%)。
溶解性
可溶于DMSO
稳定性
2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO