Tivantinib, ARQ 197905854-02-6

Tivantinib, ARQ 197905854-02-6

Tivantinib (ARQ 197 )
分子式：C23H19N3O2   分子量：369.42
 
产品描述
ARQ-197是*个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，Ki为0.355 μM,对Ron几乎没有作用活性,对EGFR, InsR, PDGFRα 和 FGFR1/4没有抑制作用。
靶点
c-Met
         
IC50
0.1 μM
         
体外研究
ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖，IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理，导致MAPK信号级联放大磷酸化降低，且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达，形成一种入侵表现型，也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的Km值，但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met，则降低c-Met的Vmax值，降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影响ATP的Km值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制，也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met，具有恒定的Ki值，为355 nM。虽然使用过的ATPzui高浓度为200 μM, 但是当ATP浓度为1 mM时，ARQ-197抑制c-Met效果不会降低。ARQ-197抑制c-Met磷酸化，且阻断下游c-Met信号通路。ARQ-197阻断组成型和配体调节的c-Met自磷酸化，通过增强c-Met活性, 反过来抑制下游c-Met效应器。ARQ-197作用于表达c-Met的人类癌细胞包括HT29, MKN-45, 和MDA-MB-231细胞，诱导caspase依赖的凋亡。
体内研究
ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型，肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型，显示体重都没有明显改变。药效学方面，ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29，强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后，c-Met自磷酸化强烈下降。总之，ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。
溶解性
DMSO 74 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 40 mg/mL
稳定性
2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO
特征
ARQ-197是*个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。