PF-3845 1196109-52-0

PF-3845  1196109-52-0

 PF3845
分子式：C24H23F3N4O2   分子量：456.46
 
产品描述
PF-3845 是有效的，选择性，不可逆的FAAH抑制剂，Ki为230 nM,对FAAH2几乎没有作用活性。
靶点
FAAH
         
IC50
230 nM (Ki)
         
体外研究
PF-3845通过使FAAH的丝氨酸亲核试剂氨甲酰化而选择性抑制FAAH。PF-3845处理，导致FAAH处理的油酸酰胺水解的进展曲线发生弯曲，这与不可逆抑制机制相*。PF-3845按两步机制抑制FAAH，包括 PF-3845 与 FAAH的可逆结合,第二步化学步骤导致共价键的形成。结构和动力学研究显示，与之前描述的抑制剂(URB597, PF-750)相比，PF-3845提高的效力，可能来源于范德瓦尔斯与疏水性FAAH酰基链结合通道。这种假设得到SAR数据支持，SAR数据来源于一系列PF-3845联芳醚类似物,在类似物中引入活性严重受损的抑制剂的某些区域的极性基团。
体内研究
PF-3845处理的小鼠(10 mg/kg,腹腔注射)，在脑中FAAH快速*失活， 通过竞争性活性为基础的蛋白谱(ABPP)与丝氨酸水解酶指向的探针氟磷酸盐(FP)-罗丹明。 PF-持续长时间机能，高达24小时。PF-3845处理的小鼠，脑中 AEA和其他 NAEs 水平显著提高(>10倍)。FAAH 是AEA-降解酶脂肪酸酰胺水解酶。PF-3845(1–30 mg/kg,口服处理)抑制机械性疼痛，这种作用具有剂量依赖性，zui低有效剂量(MED)为3 mg/kg (PF-3845处理大鼠4小时分析)。更高剂量(10 和30 mg/kg), PF-3845同等程度抑制疼痛反应，程度比非甾体类抗炎药Naproxen(10mg/kg,口服处理)强。PF-3845(10 mg/kg,腹腔注射)处理注射盐水的爪子，显著逆转LPS诱导的触觉异常疼痛。
溶解性
DMSO 91 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 91 mg/mL
稳定性
2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO
特征
PF-3845 是 PF-750衍生物，通过共价可逆机制抑制FAAH，但是作用效果温和，与PF-750或研究充分的氨基甲酸酯FAAH 抑制剂URB597相比，PF-3845作用于FAAH，Kinact/ Ki值高10到20倍。